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以显微镜之父命名的超算安腾,颠覆了6次获得诺奖的显微镜技术

如果要评选人类历史上最伟大的发明,那么显微镜一定能占据一席之地。在显微镜发明之前,人类对于世界的观察只局限于肉眼。当1683年荷兰科学家安东尼·范·列文虎克使用他自制的显微镜观察到…

如果要评选人类历史上最伟大的发明,那么显微镜一定能占据一席之地。在显微镜发明之前,人类对于世界的观察只局限于肉眼。当1683年荷兰科学家安东尼·范·列文虎克使用他自制的显微镜观察到细胞和微生物后,一个全新的微生物世界在人类眼前打开。显微镜技术开启了人类对于微观生物结构与生命现象的探索。

在1932年,德国科学家鲁斯卡和克诺尔研制出第一台用电子束代替光作为显微镜的“光源”的电子显微镜,放大倍数达到12000倍,从而人类对于微观世界的观测尺度来到了纳米级(10^-9m),这使得人们得以更加全面地观测到病毒和蛋白质这一层次,对于疾病和生命本源的研究更近一步。

随后,显微镜技术经历了数个世纪的发展和革新,曾6次被授予诺贝尔奖,每一次技术进步都显著提高了人类对微观世界的观察能力和分辨率:

1953年,诺贝尔物理学奖颁给了相差显微镜技术,通过此技术生物学家能够清晰看到活细胞内部结构细节

1982年,诺贝尔化学奖授予英国科学家克卢格(AaronKlug),奖励他发展了晶体电子显微技术,他把X-射线晶体学与电子显微镜的方法结合起来,观察到了病毒染色质中的DNA和蛋白质

1986年,诺贝尔物理学奖颁给了电子显微镜和扫描隧道显微镜。如果说光学显微镜开启了细胞生物学,那么电子显微镜就促进了超微结构细胞生物学的发展。而隧道扫描显微镜的分辨率则达到了原子水平(纳米),对待测样品表面不存在破坏,可以用于生理状态下的检测

2014年,诺贝尔化学奖颁给了超分辨率荧光显微镜。这一技术的最主要的价值在于使光学成像分辨率达到纳米尺寸,生物学家从此可以观察到活细胞在纳米尺度下的活动

2017年,诺贝尔化学奖颁给了用于溶液中生物分子结构的高分辨率测定的冷冻电子显微镜技术,这项技术将生物化学带入一个新时代

技术发展至此,冷冻电子显微镜的放大倍率已经达到了惊人的300万倍以上。通过冷冻电镜,可以直接“看到”微小至一个0.1纳米的一个单个氢原子的外观。借助冷冻电镜,结构生物学家们拍出了结构清晰可见的超高清蛋白质分子“照片”,进一步打开了微观世界的“视界”。

但是,仅仅是“照片”能够捕捉的信息终究是有限的,例如,蛋白质的一次折叠,至少需要十亿张“照片”才能描述,这里面蕴含的海量动态信息,仅凭冷冻电镜的话,科学家是不可能彻底洞悉和掌握的;更别提原子之内还有质子、中子和电子等微观粒子,越到深层次的微小结构,就越难避免观测对微观结构本身的干扰。因此有人认为,显微成像技术的发展已经几乎逼近物理观测的极限了。

然而,科技的脚步并未停滞于此。随着计算机技术的不断发展,上世纪八十年代以后,一种通过计算机直接模拟微观粒子运动过程的分子动力学模拟方法(Molecular Dynamics,简称MD方法)逐渐开始得到了更广泛的应用。分子动力学模拟方法通过计算微观粒子之间的相互作用,在模拟过程中把每一粒子视为在全部其他粒子和电荷所提供的力场作用下遵循牛顿定律进行运动,并通过对粒子进行统计平均的方式来得出系统的结构和性质。

简单来说,MD方法不是通过实际对微观粒子的物理观察,而是通过计算的方式来模拟出近似于真实世界中粒子结构和性质的“观测”结果。这样一来,不仅显微成像受到的物理观测技术限制将不复存在,并且计算机还可以模拟出蛋白质等大分子的原子级的动态构象,相比于冷冻电镜照出的蛋白质分子结构“照片”,MD方法可以直接得到蛋白质分子结构的“影片”。

不过,这个“影片”的“拍摄”可一点也不简单,要得到一个百万原子体系的蛋白质分子活动的“动态影片”,计算机需要以飞秒(10^-15s)为单位进行一轮轮运算,每一轮都需要计算100万个原子相互之间的作用力关系,来确定每一个原子下一个飞秒所在的位置、速度、能量等;仅仅生成1微秒的“动态影片”,就需要这样4亿至8亿轮的计算。这个天文数字的计算量,哪怕是世界目前最先进的超级计算中心集群来处理,每天也只能计算出纳秒级的“影片”,而一个小蛋白的简单折叠都至少是微秒级的时间尺度,仅靠传统的算力支持下的MD方法几乎不可能发现我们想研究的蛋白质生命现象的规律和性质。

这时,我们就不得不提到一台专门加速分子动力学算法的专用超级计算机安腾。安腾(Anton)计算机由美国D. E. Shaw研究所于2007年首次发布,通过超算安腾进行分子动力学模拟问题的计算时,算力的效率可以轻松达到传统超算的100-10000倍,从而我们可以在微秒、甚至毫秒级的时间段内,获取蛋白质动态运动的完整过程,换句话说,我们可以直接通过计算机看到蛋白质运动的动态“影片”。

据超算安腾的发明人David E. Shaw介绍,安腾(Anton) 这个名字取自安东尼(Antonie),是为了纪念显微镜之父安东尼·范·列文虎克(Antonie van Leeuwenhoek)。David E. Shaw曾说,“安腾(Anton)就是一台“计算显微镜”(computational microscope)。我们简单地把要研究的分子放进去,观察它们的运动,不做干预。在此层面,安腾(Anton)不是一台超级电脑,而是一台特殊的实验仪器,实现特定的实验功能,令实验员能观察前所未见的对象——与一台显微镜并无本质区别。”可见,D. E. Shaw研究所设计安腾(Anton)的初衷就是为观察者提供原子级别的观察能力,成为他们的“超级数字显微镜”。

借助类似于超算安腾这样的数字显微镜,我们将有机会更加深入地了解生命的本质,将帮助人们对人类蛋白质的理解实现质的飞跃,也将能够极大提升疾病应对的响应速度、决策准确度和药物研发的效率。

2020年3月27日,D. E. Shaw研究所公布了新冠病毒3CL蛋白酶的长达100微秒的MD模拟动画及数据,3CL蛋白酶被认为在病毒增殖和组装中发挥了重要作用,并且是新冠药物开发的热门靶点之一。超算安腾计算的3CL蛋白酶MD模拟结果,对于科学家和制药学家透彻理解新冠病毒增殖与组装的机理,从而开发针对性的3CL蛋白酶抑制剂提供了极其宝贵的研究基础。这100微秒的模拟结果,即便是放在今天全世界那些最强的超算中心去计算,都需要花费数年时间才能算完,但是超算安腾作为一台针对分子动力学算法做了软硬件功能特化的MD专用超算,仅需要十几天就可以算完。随后的两年里,D. E. Shaw研究所更是陆续围绕新冠病毒公布了超过1000微秒的MD模拟结果,对新冠病毒的病理研究和药物研发起到了非常重大的作用。

这样的应用案例还有很多,美国AI制药公司Relay Therapeutics在超算安腾的算力支撑下,仅用了1年半、1亿美金,就确定了高选择性FGFR2抑制剂药物RLY-4008的结构,这款药物目前正在通过美国FDA临床二期,有望成为历史上最快从实验室走向市场的创新药之一。Relay在RLY-4008和其它几条管线上展现出的临床前研发效率,打破了长期统治制药圈的“双十”魔咒,即一款创新药从实验室走向市场至少需要10年、10亿美金以上的投入。

显微镜自问世以来,对人类社会的进步产生了深远的影响,而现在将超算(例如超算安腾)作为数字显微镜的应用,更是将人类对微观世界的研究推向了一个新的深度,与之相关的科研应用领域也将迎来翻天覆地的变革。

利用具备超算安腾级别性能的数字显微镜,我们将能够捕捉到极其快速和精细的生物或物理现象,如细胞内分子机器的运作、化学反应动态过程、材料内部微观结构的变化等,这些都是传统显微镜无法捕捉的细节。在生物医学领域,数字显微镜能够帮助科学家们研究细胞分裂、蛋白质运输、神经传递等生物学过程,对于理解生命现象的本质和疾病的发生机制有着重要价值。进一步延展来说,在超算安腾也无法适用的更多其它领域,例如材料科学领域,我们也需要同样级别性能的数字显微镜来观察和分析材料在变形、破裂或反应过程中的微观动态行为,这对于新材料的研发和现有材料性能的改进至关重要。可以说,对于微观世界的研究决定着对世界运转本真规律的探索。在上述各个领域洞察微观世界动态规律的”数字显微镜”,无疑将会成为科学发展和各领域科技进步的底座。

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作者: 云小编

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